Alternatív ciszteinútvonalat azonosítottak emlőssejtekben

Az emlőssejtek egy eddig ismeretlen kémiai kerülőúton is képesek ciszteint előállítani akkor, amikor az ehhez hagyományosan szükségesnek tartott sejtes rendszer nem működik. A Montana State University kutatóinak eredménye a Nature Chemical Biology folyóiratban jelent meg, és azért érdekes, mert a cisztein a sejtek életben maradásához szükséges aminosav.

A felfedezés hosszabb távon a daganatok kezelésének kutatásában is fontos lehet: a kutatók feltételezése szerint egyes ráksejtek ugyanezt a védelmi útvonalat használhatják a kemoterápia, a sugárkezelés vagy az immunterápia okozta stressz átvészelésére. Ez azonban még alapkutatási eredmény. A most ismertetett munka nem igazol új gyógyszert, és nem változtatja meg a jelenlegi daganatkezelési gyakorlatot.

Miért ennyire fontos a cisztein?

A cisztein egy aminosav, vagyis a fehérjék egyik építőeleme. A sejten belül több feladatot is ellát: részt vesz a fehérjék felépítésében, a sejtek károsodással szembeni védekezésében, valamint úgynevezett diszulfidkötések kialakításában. Ezek a kötések segítenek abban, hogy sok fehérje stabil maradjon és megtartsa a működéséhez szükséges háromdimenziós szerkezetét.

A kutatók évtizedeken át abból indultak ki, hogy a sejtek nem tudnak egyszerűen a környezetükből ciszteinhez jutni. Ehelyett a cisztin nevű molekulából kell előállítaniuk azt. A cisztin a cisztein oxidált formája, vagyis olyan kémiai állapotban lévő változata, amelyből a sejtnek előbb fel kell szabadítania a használható ciszteint.

Ehhez a tankönyvi elképzelés szerint diszulfid-reduktáz rendszerre van szükség. A „reduktáz” olyan enzim, amely kémiai átalakításokat segít végrehajtani; ebben az esetben a cisztin átalakításában van szerepe. Korábban az volt az uralkodó nézet, hogy legalább egy működő ilyen rendszer nélkül egy sejt sem maradhat életben.

Egy egérkísérlet kérdőjelezte meg a korábbi szabályt

Ed Schmidt, a Montana State University genetika- és fejlődéskutatója szerint az első fontos jel 2014-ben érkezett. Genetikailag módosított egerek egy csoportja olyan körülmények között is túlélte, hogy sejtjeikből a korábbi ismeretek alapján hiányzott a cisztin ciszteinné alakításának ismert lehetősége.

Ez nem véletlen megfigyelésből indult. Schmidt korábban olyan egereket hozott létre, amelyek májsejtjeiből külön-külön hiányzott a két fő diszulfid-reduktáz egyike. Az állatok májában tapasztalt élettani reakciók arra utaltak, hogy a sejtek túlélése talán nem kizárólag ettől a két ismert rendszertől függ.

A kutatócsoportnak további hét év kellett ahhoz, hogy feltárja a magyarázatot. Így állt össze a kilencéves kutatási folyamat három szakasza: a szokatlan túlélés megfigyelése, a feltételezés célzott vizsgálata, majd az alternatív kémiai útvonal azonosítása.

Nem a megszokott kötés szakad fel

A munka egyik fontos partnere Peter Nagy és csoportja volt a budapesti Országos Onkológiai Intézetből. Analitikai vizsgálataikkal segítettek megállapítani, hogyan juthatnak a sejtek ciszteinhez akkor is, ha a diszulfid-reduktáz rendszer nem működik.

A leírt tartalékmechanizmus a cisztinban egy szomszédos szén–kén kötést hasít fel. Ez a reakció végül felszabadítja a sejt számára felhasználható ciszteint. A részlet azért lényeges, mert nem arról van szó, hogy a sejt valahonnan készen „beszerzi” az aminosavat: egy másik kémiai átalakítással állítja elő azt.

A kutatás ezzel egy korábban nem ismert túlélési tartalékot ír le emlőssejtekben. A tartalékútvonal jelenléte önmagában nem jelenti, hogy minden sejt vagy minden szövet azonos módon, azonos mértékben támaszkodik rá. A mostani eredmény azt mutatja meg, hogy a korábbi, abszolútnak tekintett szabály alól van kivétel.

Lehetséges kapcsolat a daganatok ellenállásával

A szerzők felvetése szerint ez a mechanizmus eredetileg az úgynevezett elektrofil toxinok elleni védekezésben alakulhatott ki. Ezek olyan szerves molekulák, amelyeket élőlények például kémiai fegyverként termelhetnek ragadozók vagy versenytársak ellen. Egy plusz túlélési útvonal evolúciós előnyt adhatott a korai többsejtű szervezeteknek kémiai stresszhelyzetekben.

Ugyanez a sejtvédő működés daganatok esetében kedvezőtlen is lehet. A rákellenes kezelések célja, hogy károsítsák vagy elpusztítsák a daganatsejteket, ám a sejtek védekező rendszerei csökkenthetik e stressz hatását. Schmidt és munkatársai ezért azt valószínűsítik, hogy bizonyos ráksejtek a frissen azonosított útvonal segítségével is ellenállóbbá válhatnak.

A következő nagy kérdés az, hogy a mechanizmus valóban milyen daganatokban, milyen körülmények között aktív, és lehet-e azt célzottan gátolni úgy, hogy közben az egészséges sejtek védelme ne sérüljön elfogadhatatlan mértékben. Ezekre a kérdésekre a mostani közlemény még nem ad klinikai választ.

Mit lehet ebből ma biztosan levonni?

A biztos megállapítás az, hogy a kutatók egy új ciszteintermelő kémiai útvonalat írtak le emlőssejtekben, és ezzel pontosították a sejtek alapvető túléléséről alkotott képet. A daganatkezelési jelentőség jelenleg ígéretes kutatási lehetőség, nem pedig kész terápiás megoldás.

A felismerés értéke éppen abban áll, hogy egy régi biológiai feltételezést vizsgálható új kérdésekre bont: mikor kapcsol be ez a tartalékrendszer, mely sejtek használják, és hogyan befolyásolja a kezelésekkel szembeni ellenállást. Ha ezekre későbbi vizsgálatok megbízható válaszokat adnak, abból idővel új célpontok születhetnek a daganatkutatásban.